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            結核病--卷土重來的“白色瘟疫”

            瀏覽次數:82      日期:2022-10-09 16:57:16

            談到結核病,大家首先想到的或許是《紅樓夢》里弱柳扶風的“林妹妹”,又或許是才貌雙全的民國女神林徽因?那個年代的“談癆色變”仿佛已成歷史,結核病似乎已逐漸走出人們的視野,可事實真是如此嗎?

            2021年10月14日,世界衛生組織(WHO)發布了《2021年全球結核病報告》,報告顯示 2020年全球新發結核病患者987萬,150萬人死于結核病。其中,我國2020年估算的結核病新發患者數為84.2萬(2019年為83.3萬),估算結核病發病率為59/10萬(2019年58/10萬)。在30個結核病高負擔國家中,我國估算結核病發病數排第2位,因結核死亡超3萬??梢?,直至今天,結核病仍然是我國最主要的傳染病。那么結核病是一種什么???它是如何肆虐于歷史的長河中?


            1. 什么是結核???

            結核?。═uberculosis,簡稱TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis) 引起的一種常見并可致命的慢性傳染病。由于結核分枝桿菌非常小,它能侵染人體的幾乎所有組織和器官,而80%以上的結核菌侵襲的是肺部,造成肺結核。在有記載的歷史中,肺結核似乎被認為是圍繞詩人和浪漫主義者的疾病 [1],其實不然。因為肺結核主要通過呼吸道傳播,這就意味著無論你身居何位,不管你是詩人、歌手亦或是建筑師,只要你還需要呼吸,就有被感染的風險,這就是它號稱全球頭號傳染病“殺手”的原因所在。

            耐藥結核病的出現更是讓人類對抗這一疾病的戰爭又添挫折。所謂耐藥結核病是指病人感染的結核分枝桿菌對一種或一種以上的抗結核藥物產生了耐藥性,普通的藥物不再能將其殺滅,醫學界也將耐藥性結核病視為“能傳染的癌癥”。

            因此,研發新型抗結核藥物尤其是抗耐藥結核病藥物成為全人類迫在眉睫的任務。


            2. 結核病的類型?

            按照病變部位可將其分為肺結核和肺外結核兩大類,其中肺結核最為常見,主要包括四種類型:原發型肺結核(I型)、血行播散型肺結核(Ⅱ型)、繼發型肺結核(Ⅲ型)以及結核性胸膜炎(Ⅳ型)。按照耐藥情況則可將其分為非耐藥結核病和耐藥結核病,耐藥結核病包括5種類型:單耐藥結核病、多耐藥結核病、耐多藥結核病、廣泛耐藥結核病、利福平耐藥結核病。


            3. 什么是結核分枝桿菌?

            結核分枝桿菌又叫做結核桿菌,因涂片染色呈抗酸性,所以也叫做抗酸桿菌。結核桿菌屬于需氧菌,生長緩慢,對外界具有很強的抵抗力,在陰涼處干燥的結核桿菌能在1-2年保持毒力,但容易被直接日曬或者紫外線殺死。結核分枝桿菌分為人型、牛型、鳥型、鼠型,但是引起人致病的主要是人型。


            4. 結核分枝桿菌的結構

            結核分枝桿菌為細長略帶彎曲的桿菌,大小1 ~ 4×0.4μm,無芽孢、無鞭毛。牛分枝桿菌則比較粗短。分枝桿菌屬的細菌細胞壁脂質含量較高,約占干重的60%,大量分枝菌酸(mycolic acid)包圍在肽聚糖層的外面,可影響染料的穿入。

            結核分枝桿菌的形貌結構

            圖1. 結核分枝桿菌的形貌結構

            結核分枝桿菌的致病力來源于結核桿菌的細胞膜成分,包括脂質、蛋白、多糖。脂質主要包括磷脂、硫酸腦苷脂、索狀因子和蠟質D,其中蠟質D能引起超敏反應;蛋白主要包括結核菌素(與蠟質D結合引起超敏反應)和分枝菌生長素;多糖能與CR3結合,有助于細菌的黏附與入侵抑制吞噬體與溶酶體融合,引起局部灶細胞浸潤,抑制巨噬細胞MHCII類分子表達。


            5. 結核病的致病機制

            結核分枝桿菌感染宿主后引發一系列固有及適應性免疫反應,其與宿主間復雜多樣的相互作用以及宿主自身免相關基因及易感性成為結核病發病的基礎。下圖展示了結核分枝桿菌的致病機制。

            結核分枝桿菌的致病生命周期

            圖2. 結核分枝桿菌的致病生命周期 [4]

            呼吸道感染最為多見。首先,結核病患者從呼吸道排出大量帶菌的“微滴核”,正常人吸入即可造成感染,直徑小于5μm的帶菌微滴能超越呼吸道的粘液纖毛防御進入肺泡,因此具有較強的致病性。然后,到達肺泡的結核桿菌趨化和吸引巨噬細胞,并被其吞噬。在有效細胞免疫建立以前,由于巨噬細胞將其殺滅的能力有限,結核桿菌在細胞內繁殖,引起局部炎癥的同時還可發生全身性血源性播散,成為以后肺外結核病發生的根源。宿主對結核桿菌產生特異的細胞免疫一般需4-7周時間,形成一種使細菌消滅的肉芽腫性炎癥反應,具體在臨床上表現為皮膚結核菌素試驗陽性。

            事實上,結核病的免疫反應和變態反應常同時發生并伴隨出現。出現變態反應則表示機體已獲得免疫力,對病原菌產生抵抗力。然而,變態反應的出現往往伴隨干酪樣壞死,試圖破壞和殺滅結核桿菌。已致敏的個體動員機體防御反應的速度雖然比未致敏的個體快,但組織壞死也更為明顯。

            因此,不同的反應決定了機體在感染結核桿菌后所呈現的不同臨床表現:(1)若保護性反應為主,則病灶局限,結核桿菌被殺滅;(2)若主要表現為組織破壞性反應,則機體呈現有結構和功能損害的結核病。


            6. 結核病的治療方法

            目前針對結核病的治療手段主要分為藥物治療和手術治療。藥物治療能夠縮短傳染期、降低死亡率、感染率及患病率。合理的抗結核化學藥物治療(簡稱化療)需要遵循早期、 應用、適量、規律和全程使用敏感藥物的原則。藥物治療在控制結核病方面起著決定性的作用,接下來我們將主要介紹。

            根據抗結核藥的抗菌效力和不良反應將其分為一線抗結核藥物和二線抗結核藥物(詳見表1)。一線抗結核藥是初治肺結核的首選藥物,主要包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素,該類藥物的特點是:副作用少且半衰期較長、能有效殺滅結核分枝桿菌、抗菌活性強、治療效果相對較好。常用的二線抗結核藥物包括卡那霉素、對氨基苯甲酸、阿米卡星等,這類藥物通??咕饔眯∏叶靖弊饔么?。目前藥物敏感結核病的治療往往需要4種以上的藥物聯用,當一線藥物療效不明顯時輔以二線藥物。但是,當前結核病臨床治療方案缺點較多,如療程長易產生耐藥性、不良反應嚴重、品種少等,因此,開發高效低毒、價格更便宜、療程更短的抗結核病藥物,是奮斗在結核病臨床治療領域的科學工作者一直追求的目標,而藥物作用靶點的發現將為抗結核新藥的開發奠定理論基礎。

            表1 常見的抗結核治療藥物

            藥物類別 藥名 靶點 藥物類型 首次獲批日期
            一線抗結核藥物 異煙肼(Isoniazid) KatG、inhA、ahpC 小分子化藥 1952.01(美國)
            利福平(Rifampicin) rpoB 小分子化藥 1971.05(美國)
            吡嗪酰胺(Pyrazinamide) pncA、pZase 小分子化藥 1956.09(日本)
            乙胺丁醇(Ethambutol) embB 小分子化藥 1967.11(美國)
            鏈霉素(Streptomycin) rpsL、gidB、rrs 小分子化藥 1946.01
            二線抗結核藥物 卡那霉素(Kanamycin) rrs、eis 小分子化藥 1955.01(中國)
            對氨基苯甲酸(Para-aminosalicylicacid) thyA 小分子化藥 1999.06(德國)
            阿米卡星(Amikacin) rrs 小分子化藥 1981.01(中國)
            卷曲霉素(Capreomycin) rrs、tylA 小分子化藥 1966(美國)
            乙硫異煙胺(Ethionamide) inhA 小分子化藥 1965.04(美國)
            氟喹諾酮(Fluoroquinolone) gyrA、gyrB 小分子化藥 1950.03(美國)

            7. 抗結核新藥研發進展

            很多具有新穎作用機制的抗結核候選藥物正處于不同的臨床前或臨床研究階段,下表總結了部分在研新藥的最新臨床狀態和作用靶點 [2]。

            表2 在研抗結核新藥

            藥名 靶點 在研階段 在研機構
            SQ109 MmpL3 臨床III期 Infectex LLC; Sequella, Inc.
            PNU-100480 50s ribosomal subunit 臨床II期 Sequella, Inc.; Pfizer Inc.
            AZD5847 50s ribosomal subunit 臨床II期(已終止) /
            BTZ-043 DprE1 臨床II期 German Center For Infection Research; Hans Knöll Institute; German Federal Ministry Of Education And Research
            Q-203 Respiratory
            cytochrome
            bc1 complex
            臨床II期 Qurient Co., Ltd.; Infectex LLC
            DC-159a GyrA
            rv0006
            臨床I期(已終止) /
            TBA-354 DprE1 臨床I期 /
            CPZEN-45 WecA 臨床前 /

            近幾年新型抗結核病藥物的研發已經取得了較大的進展,這些新藥因作用于不同的新靶點而表現出良好的抗結核活性,提高了耐多藥以及廣泛耐藥結核病患者的治愈率,并顯著降低了總死亡率。然而,一些新藥比現有的抗結核藥物毒性更大。顯然,合理且高效實施新藥物方案將克服耐藥結核病的“障礙”,并為全球消滅結核病的目標提供有力支持 [3]。



            參考文獻:

            [1] Clark-Curtiss J E and Haydel S E. Molecular genetics of mycobacterium tuberculosis pathogenesis[J]. Annual Review of Microbiology, 2003, 57(1).

            [2] Mi J, Gong W P, Wu X Q. Advances in Key Drug Target Identification and New Drug Development for Tuberculosis[J]. BioMed Research International, 2022.

            [3] Sha W, Xiao H P. Rational Use of Anti-Tuberculosis Drugs in the Chemotherapy Era of Drug-Resistant Tuberculosis[J]. Mycobacterial Diseases, 2014, 4(4).

            [4] Cambier C J, Falkow S, Ramakrishnan L. Host Evasion and Exploitation Schemes of Mycobacterium tuberculosis[J]. Cell, 2014, 159(7).


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